Sheldon peut rester à l'université, à condition de rejoindre le corps enseignant. Son seul élève : Howard. Le groupe vit un autre événement : Raj a une petite amie ! Ainsi, les trois garçons semblent avoir enfin trouvé l'âme soeur. Du coup, leurs recherches scientifiques s'en ressentent, leur amitié également.
Penny et Sheldon se prêtent à un jeu de confidences afin de vérifier une étude scientifique qui explique un procédé pour provoquer une relation amoureuse. Pendant ce temps, Leonard, Amy, Emily et Raj partent pour participer à une escape room. Howard et Bernadette sont coincés à l'aéroport, attendant de récupérer le bagage contenant les cendres de Mme Wolowitz.
Stuart vient d'ouvrir une nouvelle boutique de comics (vu que la dernière a pris feu). Ses amis viennent pour l'ouverture alors que de petites disputes commencent : Amy utilisait Leonard et Penny pour des expériences cognitives et Sheldon a découvert qu'Amy a aidé Barry Kripke dans ses recherches. Howard, quant à lui, apprend le décès de sa mère.
Sheldon n'arrive à aucune avancée dans ses nouvelles recherches et demande de l'aide à ses amis : travailler dans un état d'anxiété et de malaise serait un plus pour sa productivité. Raj est également gêné par Howard qui s'amuse des compliments que Raj fait à son chien, souvent plus affectueux que ceux faits à sa petite amie.
Penny et Amy se décident à emmener Leonard et Sheldon les accompagner pour une sortie shopping. Les deux colocataires en viennent à parler des compromis qu'ils estiment avoir fait l'un pour l'autre. Raj attend avec anxiété les résultats d'une sonde spatiale qu'il a envoyé des années auparavant et Howard essaie de le rassurer.
C'est Noël, Amy souhaite organiser un dîner victorien, Sheldon, contraint et forcé de participer tente de trouver un plan machiavélique pour faire culpabiliser Amy et ne plus jamais participer à Noël. Pendant ce temps là, Howard et Leonard sont bloqués dans une salle blanche car ils y ont laissé entrer un oiseau.
Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie "réelle", le quotidien ou les relations humaines... Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !