Sheldon pousse Leonard et Penny à choisir une date de mariage mais il rencontre des changements avec sa relation avec Amy.

Les mères de Sheldon et Leonard rendent visite à leurs fils quant à Bernadette, elle a atteint ses limites avec Howard, Raj et Stuart.

Howard se pose des questions sur ses compétences quand Sheldon et lui ne peuvent faire voler leur drone. Alors que son vol est annulé, Leonard ne peut donner son discours à sa réunion d’anciens élèves et Raj fait face à ses parents quand son père lui coupe les vivres.

Les péripéties de deux scientifiques au tempérament bien trempé, Sheldon et Leonard, en compagnie de leurs amis Penny, Raj, Howard, Bernadette et Amy.

Sheldon peut rester à l'université, à condition de rejoindre le corps enseignant. Son seul élève : Howard. Le groupe vit un autre événement : Raj a une petite amie ! Ainsi, les trois garçons semblent avoir enfin trouvé l'âme soeur. Du coup, leurs recherches scientifiques s'en ressentent, leur amitié également.

Leonard et Sheldon, invités à l'Université de Berkeley pour y faire une allocution, décident d'organiser un petit détour en chemin dans l'espoir de rencontrer une de leurs idoles. Raj et Amy organisent une partie de ping-pong, censée permettre de régler un différend entre Bernadette et Howard...

Sheldon et Amy découvrent qu'un des articles qui est consacré à leur papier commun ne fait pas mention de Leonard, ce que ce dernier prend très mal. L'occasion est donnée de calmer les humeurs autour d'un dîner faits avec les derniers plats préparés par la mère de Howard.

Alors qu'Amy pensait que Sheldon s'investissait dans leur relation, elle découvre qu'il a postulé pour une mission sur Mars. Leonard a voulu surprendre Penny en achetant un jeu coquin. Howard et Bernadette aident Raj qui a cassé un objet chez sa petite amie en son absence.

Penny et Sheldon se prêtent à un jeu de confidences afin de vérifier une étude scientifique qui explique un procédé pour provoquer une relation amoureuse. Pendant ce temps, Leonard, Amy, Emily et Raj partent pour participer à une escape room. Howard et Bernadette sont coincés à l'aéroport, attendant de récupérer le bagage contenant les cendres de Mme Wolowitz.

Stuart vient d'ouvrir une nouvelle boutique de comics (vu que la dernière a pris feu). Ses amis viennent pour l'ouverture alors que de petites disputes commencent : Amy utilisait Leonard et Penny pour des expériences cognitives et Sheldon a découvert qu'Amy a aidé Barry Kripke dans ses recherches. Howard, quant à lui, apprend le décès de sa mère.

Leonard développe une théorie que Sheldon complète afin qu'ils la publient sur Internet ; mais rapidement, parmi les commentateurs, un troll va saper leur travail. Penny, Bernadette et Amy s'amusent à ressortir leurs secrets honteux.

Sheldon n'arrive à aucune avancée dans ses nouvelles recherches et demande de l'aide à ses amis : travailler dans un état d'anxiété et de malaise serait un plus pour sa productivité. Raj est également gêné par Howard qui s'amuse des compliments que Raj fait à son chien, souvent plus affectueux que ceux faits à sa petite amie.

Penny et Amy se décident à emmener Leonard et Sheldon les accompagner pour une sortie shopping. Les deux colocataires en viennent à parler des compromis qu'ils estiment avoir fait l'un pour l'autre. Raj attend avec anxiété les résultats d'une sonde spatiale qu'il a envoyé des années auparavant et Howard essaie de le rassurer.

C'est Noël, Amy souhaite organiser un dîner victorien, Sheldon, contraint et forcé de participer tente de trouver un plan machiavélique pour faire culpabiliser Amy et ne plus jamais participer à Noël. Pendant ce temps là, Howard et Leonard sont bloqués dans une salle blanche car ils y ont laissé entrer un oiseau.

Sheldon et Amy enregistrent le dernier épisode de Fun with Flags. Penny essaie de faire réaliser à Bernadette à quel point elle est crainte dans son entreprise. Leonard, Howard et Raj vident le bureau d'un professeur décédé et cherchent s'il a fait une découverte quelconque.

Leonard va se faire opérer des sinus ce qui inquiète grandement Sheldon. Pendant ce temps, Bernadette et Howard essayent de soutenir Raj qui vient d'apprendre le divorce de ses parents.

Bernadette et Amy organisent une soirée où elles refont une soirée de fin de promotion. Chaque couple va revivre l'événement à sa façon, dramatique ou romantique.

Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie "réelle", le quotidien ou les relations humaines... Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !

Raj et Sheldon tentent de simuler une expédition de recherche sur la matière noire. Après une dispute en rapport à l'argent, Penny et Leonard cherchent des conseils auprès de Bernadette et Wolowitz.

Les filles partent à Las Vegas pour le weekend, tandis que les gars tentent d'inventer quelque chose de cool.

La franchise de Raj revient de l'avant quand sa nouvelle copine ne s'entend pas avec Penny. Les gars réfléchissent au fait de devenir copropriétaires de la boutique de Stuart.

Wolowitz se sent nerveux quand il est demandé de jeter la première balle lors d'un match Angels de Los Angeles; Penny et Leonard veulent prouver Sheldon mal après il dit que lui et Amy sont la meilleure couple.

Lorsque Sheldon doit enseigner à une classe , Howard décide de le prendre ; Amy profite de la tension entre Penny et Bernadette .

Leonard et Amy font un voyage inattendu en Arizona pour récupérer Sheldon. Pendant ce temps, Penny passe des entretiens pour obtenir un travail au sein de la compagnie de Bernadette. Howard, quant à lui, semble confus par la relation qu’entretiennent Stuart et sa mère, Mme Wolowitz.