Les annonces du mariage de Penny et Leonard et de la nouvelle relation de couple de Raj réjouissent tout le groupe d'amis, mais Sheldon réalise peu à peu que cela va amener de nombreux bouleversements, ce qu'il refuse. Howard et Bernadette se désespèrent de trouver une infirmière qui pourrait prendre soin de Mme Wolowitz.
Penny et Wil se font virer du tournage du nanar qu'ils tournaient, ce qui les forcent à revoir leurs projets. Howard et Bernadette se retrouvent à garder Mme Wolowitz, qui s'est blessée et doit garder le lit. Raj a surpris Emily dans un rendez-vous avec un autre homme, ce qui le perturbe, mais son seul conseil vient de Sheldon.
Afin de distraire Sheldon et Penny de leurs tracas actuels, Leonard réinstaure une vieille tradition : le « jeudi où tout peut arriver ». Ils sortent et se laissent donc surprendre par ce qu'ils croisent, en l'occurrence Bernadette et Amy qui se font une sortie de leur côté. Raj a un rendez-vous avec Emily, mais il souhaite préparer la soirée en regardant à l'avance le film d'horreur qu'elle souhaite voir.
Sheldon est catastrophé. Un physicien a démontré que la théorie des cordes sur laquelle il travaille depuis des années ne peut être vérifiée. Accablé par cette nouvelle, il se demande à quel champ de recherche il pourrait désormais s'intéresser. Pendant ce temps, Howard, Bernadette, Raj et Emily font une sortie entre couples, or Howard et Emily se sont déjà rencontrés par le passé.
Sheldon doit faire face à une choix extrêmement compliqué : la Xbox One ou la PlayStation 4. Penny doit également faire un choix difficile : doit-elle ou non de nouveau jouer à Singes en séries 2 : Le singe voit, le singe tue. Raj est également dans une situation compliquée : il tente de renouer avec une de ses anciennes rencontres mais Lucy le recontacte au même moment et il ne sait qui choisir.
Sheldon est contraint de prendre ses jours de congé, ce qui l'ennuie profondément, mais permet de s'immiscer dans les conflits du couple Penny/Leonard. En effet, la jeune femme a décidé de quitter son travail de serveuse pour se consacrer à sa carrière d'actrice, un choix précipité pour le scientifique. Howard et Raj découvrent qu'Amy a un prétendant. Bernadette souhaite racheter un comics pour Howard, et Stuart doit l'amener dans un magasin concurrent au succès plus florissant.
Penny parvient à obtenir un petit rôle dans la série NCIS mais découvre lors de la diffusion qu'elle a été coupée au montage. La déception de Penny cause de graves tensions dans le couple. Sheldon a une nouvelle lubie : utiliser son esprit scientifique pour comprendre l'humour et devenir comique. Raj et Stuart tentent de soigner leur timidité en essayant de parler aux passants d'un centre commercial.
Les fêtes de fin d'année approchent. Sheldon doit retourner au Texas pour assister à la naissance de l'enfant de sa sœur et ses amis profitent de son absence pour célébrer Noël et décorer le sapin. En évoquant La Vie est belle, tous se mettent à imaginer ce que serait leur vie si Sheldon n'avait pas été là.
Sheldon est toujours embarrassé par la renommée que lui vaut sa découverte d'un nouvel élément. Alors qu'il apprend enfin à vivre avec, Léonard prouve que sa découverte est fausse. Pendant ce temps, Howard et Bernadette hébergent Raj chez eux. Mais la présence de ce dernier ne va pas aller sans poser quelques problèmes au couple.
Leonard retrouve un DVD loué des années auparavant dans ses affaires et est surpris que cela ne dérange pas Sheldon. Afin de lui faire comprendre, il le défie de porter un vieux pull tant que le DVD n'a pas été rendu. Les filles croisent Lucy, qu'elles n'ont pas revu depuis sa rupture avec Raj, et Penny veut des explications.
Leonard a compris qu'il pouvait manipuler Penny en lui faisant croire qu'il est triste quand il pense à son enfance. Sheldon tente de se venger de Amy qui lui a gâché son film préféré, Les Aventuriers de l'arche perdue. Pendant ce temps, Raj et Stuart utilisent Internet pour tenter de trouver l'amour.