Les annonces du mariage de Penny et Leonard et de la nouvelle relation de couple de Raj réjouissent tout le groupe d'amis, mais Sheldon réalise peu à peu que cela va amener de nombreux bouleversements, ce qu'il refuse. Howard et Bernadette se désespèrent de trouver une infirmière qui pourrait prendre soin de Mme Wolowitz.

Penny et Wil se font virer du tournage du nanar qu'ils tournaient, ce qui les forcent à revoir leurs projets. Howard et Bernadette se retrouvent à garder Mme Wolowitz, qui s'est blessée et doit garder le lit. Raj a surpris Emily dans un rendez-vous avec un autre homme, ce qui le perturbe, mais son seul conseil vient de Sheldon.

Le Star Wars Day approche mais Leonard apprend que le même jour auront lieu les funérailles du Professeur Proton, son idole d'enfance. Leonard et Penny décident de se rendre à la cérémonie mais tous les autres restent, même Sheldon qui a du mal à cacher son chagrin.

Afin de distraire Sheldon et Penny de leurs tracas actuels, Leonard réinstaure une vieille tradition : le « jeudi où tout peut arriver ». Ils sortent et se laissent donc surprendre par ce qu'ils croisent, en l'occurrence Bernadette et Amy qui se font une sortie de leur côté. Raj a un rendez-vous avec Emily, mais il souhaite préparer la soirée en regardant à l'avance le film d'horreur qu'elle souhaite voir.

Sheldon est catastrophé. Un physicien a démontré que la théorie des cordes sur laquelle il travaille depuis des années ne peut être vérifiée. Accablé par cette nouvelle, il se demande à quel champ de recherche il pourrait désormais s'intéresser. Pendant ce temps, Howard, Bernadette, Raj et Emily font une sortie entre couples, or Howard et Emily se sont déjà rencontrés par le passé.

Sheldon doit faire face à une choix extrêmement compliqué : la Xbox One ou la PlayStation 4. Penny doit également faire un choix difficile : doit-elle ou non de nouveau jouer à Singes en séries 2 : Le singe voit, le singe tue. Raj est également dans une situation compliquée : il tente de renouer avec une de ses anciennes rencontres mais Lucy le recontacte au même moment et il ne sait qui choisir.

Sheldon et Howard sont au Texas et rendent une visite surprise à Mme Cooper quand Sheldon la surprend avec son nouvel amant. Pendant ce temps, Raj organise une murder party surprise pour ses amis.

Penny révèle qu'elle a refusé un rôle dans un nanar alors qu'elle a des difficultés financières. Bernadette essaie d'apaiser les relations entre Howard et Sheldon, lassée de leurs insultes permanentes. Raj demande de l'aide dans ses relations à Amy.

Leonard achète une table de salle à manger ce qui provoque chez Sheldon une réévaluation des changements dans sa vie. Pendant ce temps, Howard se voit offrir une chance de repartir dans l'espace mais Bernadette hésite pour l'encourager.

Pour la Saint-Valentin, Amy parvient à inviter Sheldon pour un dîner romantique dans un train avec Howard et Bernadette. Leonard et Penny gardent le chien de Raj, mais l'animal finit chez le vétérinaire.

Les garçons n'ont pas réussi à avoir de billets pour le Comic-Con et sont sous très déçus. Léonard, Raj et Howard décident alors de tenter leur chance au marché noir. Quant à Sheldon, il décide de créer sa propre convention et se met à la recherche d'invités prestigieux à inviter.

Sheldon est contraint de prendre ses jours de congé, ce qui l'ennuie profondément, mais permet de s'immiscer dans les conflits du couple Penny/Leonard. En effet, la jeune femme a décidé de quitter son travail de serveuse pour se consacrer à sa carrière d'actrice, un choix précipité pour le scientifique. Howard et Raj découvrent qu'Amy a un prétendant. Bernadette souhaite racheter un comics pour Howard, et Stuart doit l'amener dans un magasin concurrent au succès plus florissant.

Penny parvient à obtenir un petit rôle dans la série NCIS mais découvre lors de la diffusion qu'elle a été coupée au montage. La déception de Penny cause de graves tensions dans le couple. Sheldon a une nouvelle lubie : utiliser son esprit scientifique pour comprendre l'humour et devenir comique. Raj et Stuart tentent de soigner leur timidité en essayant de parler aux passants d'un centre commercial.

Les fêtes de fin d'année approchent. Sheldon doit retourner au Texas pour assister à la naissance de l'enfant de sa sœur et ses amis profitent de son absence pour célébrer Noël et décorer le sapin. En évoquant La Vie est belle, tous se mettent à imaginer ce que serait leur vie si Sheldon n'avait pas été là.

Sheldon est toujours embarrassé par la renommée que lui vaut sa découverte d'un nouvel élément. Alors qu'il apprend enfin à vivre avec, Léonard prouve que sa découverte est fausse. Pendant ce temps, Howard et Bernadette hébergent Raj chez eux. Mais la présence de ce dernier ne va pas aller sans poser quelques problèmes au couple.

Le groupe se prépare pour passer Thanksgiving chez la mère de Howard. En se remémorant ses journées de grâce passées, Penny découvre qu'elle s'est mariée avec Zack à Las Vegas. Le père de Bernadette est également présent, et à la surprise de Howard, va sympathiser avec Sheldon.

Leonard retrouve un DVD loué des années auparavant dans ses affaires et est surpris que cela ne dérange pas Sheldon. Afin de lui faire comprendre, il le défie de porter un vieux pull tant que le DVD n'a pas été rendu. Les filles croisent Lucy, qu'elles n'ont pas revu depuis sa rupture avec Raj, et Penny veut des explications.

Sheldon et Leonard rencontrent par hasard le Professeur Proton, qui a une idée d'article et la soumet à Leonard, ce qui vexe Sheldon. Raj a organisé des soirées de confection de bijoux avec les filles et Howard s'y invite.

Sheldon fait la plus grande découverte de sa vie. Malheureusement, il découvre qu'elle est basée sur une erreur et il doit vivre avec ce poids. Pendant ce temps, Penny essaye d’être romantique avec Leonard autant que Howard l'est avec Bernadette.

Amy annonce qu'elle a l'opportunité de mener une étude dans la même université que Sheldon. Celui-ci n'y voit pas d'inconvénient jusqu'à ce que Howard lui fasse remarquer que cela pourrait nuire à leur relation. S'ensuivent des disputes entre les deux couples.

Leonard a compris qu'il pouvait manipuler Penny en lui faisant croire qu'il est triste quand il pense à son enfance. Sheldon tente de se venger de Amy qui lui a gâché son film préféré, Les Aventuriers de l'arche perdue. Pendant ce temps, Raj et Stuart utilisent Internet pour tenter de trouver l'amour.

Raj organise une chasse au trésor à travers la ville pour ses amis. Trois duos se forment : Leonard et Bernadette, Sheldon et Penny, Howard et Amy. Les couples vont apprendre à mieux se connaitre.

Sheldon attend le retour de Leonard mais celui-ci est revenu plus tôt en faisant la surprise à Penny sans en parler à son colocataire. Howard a des sauts d'humeur et Bernadette comprend qu'il est contaminé aux œstrogènes du baume de sa mère.

Lors de la même soirée, Penny et Sheldon s'avouent que Leonard leur manque alors qu'il s'amuse pendant sa mission, Howard épaule Raj qui tente de se consoler de sa rupture avec Lucy. De leur côté, Bernadette et Amy profitent d'être à une conférence sans Penny pour discuter entre elles.