Leonard a l'opportunité de travailler avec l'équipe de Stephen Hawking sur la mer du nord, cependant il hésite à accepter car il sera séparé de Penny pendant quatre mois s'il accepte l'offre.
Pendant ce temps, Raj tente de convaincre Lucy de rencontrer ses amis.

Après un voyage annulé à Las Vegas Penny, Bernadette et Amy jouent à Donjons et Dragons avec Sheldon, Leonard et Howard. Quant à Raj, il est parti au restaurant avec Lucy.

Sheldon a invité « professeur Proton », un animateur d'une émission de science pour enfants, qui était son idole quand Sheldon était petit pour le rencontrer en personne. De son coté, Raj confie son chien à Howard et Bernadette qui découvrent les responsabilités d'être parents.

Sheldon est choqué par l'annulation de la série télévisée, Alphas dont il est fan, après un cliffhanger « énorme ». Constatant cela, Amy décide de réagir en lui apprenant à surpasser son besoin obsessionnel de finir les choses par une série d'exercices plus frustrants les uns que les autres.
Raj quant à lui est profondément attristé par les réflexions que tient Lucy à son propos sur son blog, le trouvant apparemment assez féminin. Aussi décide t-il de changer afin de lui plaire.
Enfin, Leonard essaye de convaincre Penny que Buffy contre les vampires est une série formidable. Penny, loin d'être convaincue, se met en quête de ce qui la passionnerait autant que Leonard (séries, comics, science,…).

Suite au décès d'un professeur, Leonard, Sheldon et Raj sont tous trois candidats pour lui succéder comme titulaire. Mais Kripke est lui aussi dans la course et entretient de bons rapports avec les membres du comité.

Bernadette et Howard organisent une fête chez eux et demandent à Sheldon de ranger leur placard. Celui-ci trouve et lit une lettre du père d'Howard. Son père lui avait envoyé cette lettre pour ses 18 ans et Howard ne l'a jamais ouverte.

Raj organise un nouveau rendez-vous avec Lucy. La jeune femme tente de soigner ses problèmes d'anxiété, mais ses tentatives sont laborieuses. Leonard, Sheldon et Howard donnent des cours de sciences devant des étudiants. Pendant ce temps, les filles décident d'aller passer la journée à Disneyland plutôt que de rester coincées au bureau...

Raj, qui n'a décidément pas de chance dans sa vie sentimentale, a rendez-vous avec Lucy, une jeune femme rencontrée à la librairie. Mais la soirée tourne au désastre lorsqu'elle s'échappe par la fenêtre des toilettes du restaurant. Raj est dévasté et décide de s'enfermer chez lui pour déprimer. Sheldon invite Penny à participer à son émission sur les drapeaux...

Sheldon demande à son assistante d'acheter à sa place un cadeau de Saint-Valentin pour Amy. Une dispute éclate entre Leonard, Penny, Howard et Bernadette, lors d'un dîner entre couples. Raj et Stuart se rebellent contre le romantisme ambiant et organisent une fête pour célibataires au rayon des comics...

Leonard en veut à Sheldon, qui lui a raconté la fin des romans «Harry Potter». Il décide alors de quitter la colocation et d'emménager avec Penny. Amy saute sur l'occasion et propose à son petit ami de prendre la place de Leonard. Mais Sheldon n'est pas convaincu...

Sheldon, contraint de travailler avec Barry Kripke, essaie de mettre un terme à leur collaboration. Il finit par inventer des mensonges qui pourraient le mettre dans une situation embarrassante. Howard et Raj dépensent une énorme somme d'argent pour faire fabriquer des figurines d'eux-mêmes...

Alors que Leonard, Sheldon, Howard et Raj s’apprêtaient à se rendre au Comic-Con, ils s’arrêtent pour prendre des photos sur le lieu du tournage de Star Trek. Alors qu'ils prenaient des photos, ils se font voler leur voiture les laissant dans le désert avec les habits de Star Trek : La Nouvelle Génération. Pendant ce temps, Penny, Bernadette et Amy essayent de s'intéresser aux comics.

Alex ne cache plus son attirance pour Leonard et tente de le séduire. Sheldon, qui ne conçoit pas que son assistante pense à autre chose qu'à son travail, décide d'éclaircir la situation. Mais la conversation tourne mal, et Alex se plaint aux ressources humaines...

Leonard, Sheldon, Howard et Raj organisent une partie de «Donjons et Dragons» sur le thème de Noël. Sheldon en profite pour avouer qu'il déteste le père Noël depuis qu'il a 8 ans. Les filles, qui n'ont pas été conviées à l'événement, décident d'aller boire quelques verres en ville. Raj, exclu du jeu, les accompagne...

Howard tente se se rapprocher de son beau-père à la faveur d'une partie de pêche arrangée par Bernadette, mais il constate bien vite qu'ils sont tous les deux très différents. Sheldon doit prendre soin d'Amy, malade. La jeune femme espère profiter de la situation...

La guerre est déclarée entre Sheldon et Howard depuis que la place de parking du premier a été attribuée au second.

Howard s'étonne de constater que Sheldon disparaît tous les jours à la même heure pendant 20 minutes et demande à Raj de l'aider à découvrir son secret. Leonard se montre jaloux à l'égard du nouveau camarade de fac de Penny...

Howard envisage de quitter le domicile de sa mère, mais culpabilise à l'idée de la laisser seule. Bernadette fait tout pour le pousser à emménager avec elle. Perplexe, Sheldon se retrouve au beau milieu d'une dispute entre sa petite amie et Whil Wheaton. Amy lui demande d'arbitrer le conflit...

Penny avoue à Leonard qu'elle veut retourner à l'université pour suivre des cours d'histoire, espérant que ce dernier n'en fera pas une maladie. De son côté, Sheldon lance une invitation au physicien Stephen Hawking, son idole, pour qu'ils jouent ensemble à un jeu en réseau. Lorsque celui-ci accepte, Sheldon se montre tout excité...

Stuart et Raj décident d'organiser une fête d'Halloween à la librairie. Amy et Sheldon ne parviennent pas à se mettre d'accord sur les costumes à porter pour l'occasion : Amy veut se déguiser en couple célèbre, tandis que Sheldon ne pense qu'aux personnages de Star Wars. Howard parle sans cesse de son expérience dans l'espace. Bernadette lui avoue que sa nouvelle manie agace tout le monde...

Howard est de retour après son séjour dans l'espace et espère un accueil triomphal. Mais Bernadette a prévu un dîner romantique et demandé aux autres de les laisser seuls. Malheureusement, la jeune femme tombe malade. Howard décide alors de rendre visite à sa mère, qui n'est pas disposée à le recevoir. Chez Leonard, Amy et Penny se sont lancées dans une série de défis contre Leonard et Sheldon...

Sheldon embauche une assistance, Alex. La jeune femme est particulièrement séduisante et ne manque pas de rendre Amy jalouse. Alex s'est en réalité entichée de Leonard. Penny, contrariée, essaie discrètement de savoir ce qu'en pense le garçon. De son côté, Howard apprend que son séjour dans l'espace est prolongé. Complètement paniqué, il demande à Bernadette de venir le sauver...

Lors d'une soirée entre filles, Penny avoue à Amy et Bernadette qu'elle n'est pas sûre de ses sentiments pour Leonard. Elle songe même à le quitter. Amy révèle accidentellement cette information à Sheldon, qui supplie Penny de changer d'avis. De son côté, Stuart est invité à participer aux soirées de la bande. Sheldon, d'abord réticent, lui demande de se comporter de la même façon qu'Howard...

Le pauvre Raj fait face à sa solitude, voyant tous ses amis heureux en couple. De son côté, Howard se retrouve coincé dans une dispute entre sa femme Bernadette, et sa mère. Ce dernier est pourtant en plein voyage dans l'espace.