Bernadette va pouvoir soutenir sa thèse et obtenir un meilleur salaire que son futur mari, Howard, qui le prend assez difficilement. La relation entre Priya et Leonard devient si envahissante que Raj envisage de vivre avec Sheldon. En une nuit, les relations des quatre amis vont beaucoup changer.

Howard annonce enfin à sa mère qu'il va se marier avec Bernadette mais celle-ci s'écroule soudain. La bande d'amis se retrouve alors à l'hôpital, au grand désespoir de Sheldon qui essaie d'éviter tout contact avec les malades. Priya et Penny trainent ensemble dans l'hôpital et s'apprécient, à leur grande surprise. Raj et Leonard, pendant qu'ils attendent des nouvelles, commencent à parler des expériences de Leonard avec Penny et Priya, en évoquant les différences. Howard pense que sa mère a fait une attaque à cause de son annonce de mariage, Bernadette en est contrariée car ce n'est qu'une intoxication alimentaire et que la mère d'Howard aime beaucoup Bernadette.

Amy et Penny profitent que Bernadette soit invitée à une soirée entre couples (elle et Howard, Priya et Leonard) pour tenter de détruire le couple Priya et Leonard. Chassé de chez lui pour la soirée, Raj déprime, et souhaite essayer sous la surveillance de Sheldon, délaissé lui aussi, des médicaments contre son anxiété sociale. Ceux-ci finissent par fonctionner un peu trop bien.

Sheldon voit son contrat de colocation remis en question par Priya, qui utilise ses talents de juriste pour y voir les faiblesses et rendre la vie facile à Leonard, Raj et Howard. Sheldon fuit son appartement pour rejoindre la soirée entre filles de Penny, Bernadette et Amy, où cette dernière montre un nouveau visage en embrassant Sheldon. Finalement, Sheldon aura le dernier mot sur la rébellion de ses amis.

Amy et Sheldon se prêtent au rituel des rumeurs dans un cercle d'amis. En effet, Bernadette envisagerait de rompre avec Howard. Tous sont tristes, d'autant que Howard pense à la demander en mariage, sauf Rajesh, qui aime Bernadette. Pour étudier la propagation des rumeurs entre leurs amis, Amy et Sheldon s'inventent des rapports sexuels qui vont très vite se savoir également. Finalement, Howard fait sa demande à Bernadette…

Le compte de Sheldon sur World of Warcraft a été piraté, et ses amis l'aident à retrouver le pirate. Priya est donc un peu délaissée par Leonard, idée qui plait à Penny.

Howard réalise un tour de cartes avec la complicité de Raj, Penny et Leonard. Sheldon tente désespérément de comprendre comment il a pu le réaliser. Priya trouve que Penny est un peu trop présente dans la vie de Leonard, elle lui demande de prendre ses distances avec son ex…

Maintenant que Leonard et Priya sortent ensemble, les soirées du groupe se passent chez Raj, au grand désespoir des habitudes de Sheldon. Celui-ci décide donc de recréer un groupe d'amis dont il serait le centre en compagnie de Stuart, Zack et Barry (de l'université). Pendant ce temps, Amy et Bernadette essaient de remonter le moral de Penny grâce à une soirée entre filles.

Priya, la sœur de Raj, est de retour en ville. Pendant que Leonard et Priya se mettent ensemble, Raj fait tout son possible pour les séparer. De plus, Howard et Bernadette envisagent d'habiter ensemble mais Howard a du mal à quitter sa mère et leurs habitudes. Ensuite, Amy décide de venir réconforter Penny qu'elle croit affectée par la nouvelle situation amoureuse de Leonard.

Le président de l'université demande à tout le département de physique, et particulièrement à Sheldon, de venir à une soirée de collecte de fonds pour convaincre les vieux donateurs de donner en priorité à eux. Si Sheldon est très réticent dans un premier temps, il se trouve que l'une des donatrices est plus intéressée par Leonard, et n'hésite pas à lui faire des avances.

Sheldon donne une conférence à des étudiants, qui le trouvent ennuyeux à mourir. Sheldon en est plus affecté qu'il ne le laisse paraître. Amy lui suggère de prendre des cours de théâtre afin de pouvoir mieux communiquer son savoir à ses étudiants. Il se tourne alors vers Penny pour qu'elle lui donne quelques cours. Pendant ce temps, Raj est de plus en plus sûr de ne pas être gay : la preuve, il fantasme régulièrement en pensant à Bernadette.

Le groupe doit se rendre à une conférence scientifique à Big Sur, en Californie, Amy invite Penny qu'elle considère comme étant sa meilleure amie. Penny accepte en entendant parler du spa. Bernadette rencontre Glenn, son ancien professeur et petit-ami, Howard se sent intimidé par celui-ci, ce qui va entraîner une nuit mouvementée et une conférence haute en couleurs.

Leonard a une idée d'application mathématique pour smartphone, et demande à Sheldon, Raj et Howard de l'aider pour le développement. Quand Sheldon tente de s'imposer sur le projet, Leonard lui tient tête et le met à la porte.

Les quatre scientifiques découvrent que Penny fréquente à nouveau Zack, qu'ils considèrent comme un imbécile mais qui semble apprécier les comics. Mais pour Penny, Leonard décide de les inviter à un concours de cosplay au Nouvel An.

Penny, Bernadette et Amy dînent dans un restaurant où Penny rencontre un de ses ex : Zack. Mais Amy a un étrange comportement à l'arrivée de Zack, Amy ressent un désir sexuel. Avant d'en arriver à cette conclusion, elle fait part de ses derniers troubles à Sheldon. Penny suggère alors à Sheldon d'agir envers Amy. Pendant ce temps, Leonard se voit obligé d'arbitrer un combat de lutte entre Howard et Raj qui veulent déterminer qui d'eux deux serait un super-héros et l'autre son assistant.

Raj, Howard et Bernadette vont passer la nuit à observer les étoiles avec le télescope géant de Hawaï : Raj se sent seul dans sa vie… Pendant ce temps, Leonard se retrouve à devoir se faire passer à nouveau pour le petit ami de Penny, qui reçoit la visite de son père. De son côté, Sheldon refait un contrat de colocation à propos de Penny…

Les garçons font une soirée cinéma mais ne peuvent entrer pour aller voir le film car la file d'attente est trop longue : Sheldon ne veut pas en rester là surtout quand il voit que Wil Wheaton entre sans faire la queue. Pendant ce temps, Penny, Bernadette et Amy se font une soirée entre filles, la première pour Amy qui souhaiterait en faire sa première pyjama partie.

Sheldon doit répondre à des questions posées par le FBI et met la sécurité de la société en danger, sans bien se rendre compte de ce qu'il fait...

Leonard veut tout faire que personne ne sache, et surtout pas Rajesh, qu'il a passé la nuit avec la soeur de celui-ci : Sheldon lui donne un petit coup de main...

Leonard demande des conseils à Bernadette et à Howard car il est le seul du groupe à ne pas avoir de petite amie : il se sent décidément bien seul...

Howard Wolowitz tente d'obtenir l'aide de Penny, Katee Sackhoff et George Takei, afin que tout ce petit monde puisse rentrer ensemble, avec Bernadette...

Sheldon essaie de se trouver un petit compagnon. Ses amis s'en inquiètent et décident d'en informer sa mère afin qu'elle prenne des mesures...

Sheldon prend conscience qu'il ne vivra pas assez longtemps pour mettre au point le transfert de son esprit dans un robot. Il tente d'augmenter son espérance de vie...

Howard utilise une arme robotique pour son propre plaisir. Penny donne des conseils à Sheldon afin que son premier rendez-vous se passe au mieux...