Le groupe se prépare pour passer Thanksgiving chez la mère de Howard. En se remémorant ses journées de grâce passées, Penny découvre qu'elle s'est mariée avec Zack à Las Vegas. Le père de Bernadette est également présent, et à la surprise de Howard, va sympathiser avec Sheldon.

Pour la Saint-Valentin, Amy parvient à inviter Sheldon pour un dîner romantique dans un train avec Howard et Bernadette. Leonard et Penny gardent le chien de Raj, mais l'animal finit chez le vétérinaire.

Howard tente se se rapprocher de son beau-père à la faveur d'une partie de pêche arrangée par Bernadette, mais il constate bien vite qu'ils sont tous les deux très différents. Sheldon doit prendre soin d'Amy, malade. La jeune femme espère profiter de la situation...

Les fêtes de fin d'année approchent. Sheldon doit retourner au Texas pour assister à la naissance de l'enfant de sa sœur et ses amis profitent de son absence pour célébrer Noël et décorer le sapin. En évoquant La Vie est belle, tous se mettent à imaginer ce que serait leur vie si Sheldon n'avait pas été là.

Sheldon goes to Vegas to win money for science. Also, Penny and Bernadette take Amy wedding dress shopping, but her terrible choice entangles them in a web of lies.

Penny avoue à Leonard qu'elle veut retourner à l'université pour suivre des cours d'histoire, espérant que ce dernier n'en fera pas une maladie. De son côté, Sheldon lance une invitation au physicien Stephen Hawking, son idole, pour qu'ils jouent ensemble à un jeu en réseau. Lorsque celui-ci accepte, Sheldon se montre tout excité...

Sheldon a invité « professeur Proton », un animateur d'une émission de science pour enfants, qui était son idole quand Sheldon était petit pour le rencontrer en personne. De son coté, Raj confie son chien à Howard et Bernadette qui découvrent les responsabilités d'être parents.

Sheldon se voit contraint d'offrir un cadeau de noël à Penny, ce qu'il a beaucoup de mal à trouver, tandis qu'elle tombe sous le charme d'un collègue de Leonard ce qui a tendance à le rendre jaloux ...

Raj organise une chasse au trésor à travers la ville pour ses amis. Trois duos se forment : Leonard et Bernadette, Sheldon et Penny, Howard et Amy. Les couples vont apprendre à mieux se connaitre.

Avec la date du décollage de Howard qui est avancée, Bernadette et lui réfléchissent à un moyen de se marier au plus vite. Une cérémonie est donc organisée sur le toit de l'immeuble de Sheldon, Leonard et Penny, où tous officieront comme pasteurs.

Sheldon est catastrophé. Un physicien a démontré que la théorie des cordes sur laquelle il travaille depuis des années ne peut être vérifiée. Accablé par cette nouvelle, il se demande à quel champ de recherche il pourrait désormais s'intéresser. Pendant ce temps, Howard, Bernadette, Raj et Emily font une sortie entre couples, or Howard et Emily se sont déjà rencontrés par le passé.

Sheldon est contrarié. Sa mère vient passer quelques jours chez lui. Elle refuse de lui faire à manger et ne veut pas non plus l'acompagner à des conférences...

Leonard a l'opportunité de travailler avec l'équipe de Stephen Hawking sur la mer du nord, cependant il hésite à accepter car il sera séparé de Penny pendant quatre mois s'il accepte l'offre.
Pendant ce temps, Raj tente de convaincre Lucy de rencontrer ses amis.

Penny révèle qu'elle a refusé un rôle dans un nanar alors qu'elle a des difficultés financières. Bernadette essaie d'apaiser les relations entre Howard et Sheldon, lassée de leurs insultes permanentes. Raj demande de l'aide dans ses relations à Amy.

Les quatre garçons décident de s'organiser un week-end jeux vidéo entre eux, mais ce week-end tombe mal pour Amy, qui voulait présenter Sheldon à sa famille. Le physicien tente donc de trouver un compromis pour ne pas décevoir sa petite-amie mais sans délaisser ses passions. Quand il choisit ses amis et le jeu vidéo, Amy demande conseil à Penny.